「医学治疗不仅需要拿得出科学研究的证据，也需要临床医生自己的专业技能和经验，并且考虑患者自身的治疗需求和愿望。」吴一龙教授把这三点比作等边三角形的三个点，只有做到这三点，才会在医患之间形成稳定而有力的支撑。
肺癌是什么？它有怎样的特性？基因为什么会突变？它的变异是否有规律可寻？我们对肺癌的认识到了哪个阶段？是否还能更近一步？
以一种科学且理性的视角，广东省人民医院首席专家、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授始终在探索肺癌诊疗相关的方方面面。但真正坐在患者面前的他能够清楚地感觉到，哪怕是熟知这些医学机制与发病原理，医生也还没有足够的把握可以给一个癌症患者最好的、当下可获得的治疗方案。
机制和原理是理性的，但患者对于一种疾病的认知，往往是从感性出发——「很多人一听到癌症，就觉得自己和死亡已经非常接近了。」
（在医院寻求希望的患者，图片来源：视觉中国）
一、肺癌诊疗的「方向感」
2019 年秋天，林欢发觉自己有点咳嗽，一杯梨水下肚，她还是像往常一样拿起装备去健身房跑步。五公里是一如既往的运动量，但这次林欢觉得自己特别「喘不上气」。
在肺部检查结果出现异常的时候，主治医生并没有直接把「肺癌」两个字呈现在林欢眼前。她不知道自己的病有多重，当时还问医生，「我还能不能去西藏旅行一次？」医生没有直接回答她的问题，只是建议她减少剧烈运动，尽量「走走路就可以了」。林欢说：「后来我才知道自己当时有多么天真。」
第一次化疗让林欢看清了肺癌病人面临的「骨感的现实」。原本普通的一餐饭，她总是要花比原来两倍还多的时间才能吃下去，但这并不能保证营养的吸收，因为之后她可能因为化疗引起的恶心反胃而全部吐出来。化疗的药要从早上打到下午，林欢几乎提不起任何吃东西的欲望。到第四次的时候，护士走到她面前，她请求护士最后再给自己扎针，「我当时想的就是能拖一秒是一秒」。
在最初得知罹患癌症的日子里，她时常纠结于一个问题「为什么是我？我有不好的生活习惯么？」伴随着生理上的痛苦，这种压力也在心里滋长。但她最终选择了与这个问题和解，并告诉自己「可以反省，但不要后悔」。林欢给自己做过心理建设，当时医生告诉她「百分之百是得了肺癌」的时候，也告诉了她可行的解决方案，「当时医生对我说去做个基因检测，说不定可以吃靶向药的，这个药不行，你还可以吃另外一个药。」林欢当时想，「至少我还是有治疗方向的。」
靶向药在 2000 年前后进入癌症治疗领域，在人们欣喜「只靠口服药物就能够精准地打击到肿瘤细胞」的同时，行业领域也急需针对新型药物的操作规范。
广东省人民医院首席专家吴一龙教授是最早提倡肺癌患者「先做基因检测，再决定治疗方案」的科学家。2006 年，他参与主导的 IPASS 研究拉开了肺癌靶向治疗的序幕。吴一龙观察当时的肺癌患者，发现「没有吸烟史，得了肺腺癌的患者，大部分存在基因突变的情况」。而研究的最终结果显示，「凡是有基因突变的患者，他的靶向药治疗效果会比传统治疗和化疗好很多；如果患者没有基因突变，那治疗效果相比之下则较差，甚至比传统化疗还要差」。
在靶向药概念刚刚兴起的时候，一些患者将其视作为「救命灵丹」，只要还有一线生机，便可以无视「风险」二字。在 2009 年吴一龙将研究结果正式发表后的三年时间里，人们对基因检测的必要性仍然存在疑问，很多人认为「无论如何都应该试一试靶向药，有用就继续吃，没用就停」。但后来进一步的研究证明，如果患者不存在基因突变，胡乱试药不但不会带来好处，反而会产生不必要的副反应。
2018 年，国家卫健委召集吴一龙教授在内的数十位肿瘤领域专家筹备《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，其中将「基因检测」列为肿瘤诊疗的必查项。
二、画好「等边三角形」
基因检测之后，林欢得到了一个不算好也算不上坏的结果——罕见 RET 基因突变。1985 年，科学家首次发现了 RET 原癌基因，直至 2011 年 RET 基因导致肺癌的原理才被披露。
作为国内较早开展 RET融合阳性实体瘤研究的学者之一，吴一龙介绍：「两个基因融到一起，意味着它的检测方法不是单纯的 DNA 检测，需要融合其他诸如 RNA 检测等测序方法，才能找出这部分融合基因突变的患者。」他也补充说：「在国内，RET 基因突变的患者比例只有 1%~2%。」
研究数据显示，RET融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受传统治疗疗效不佳，一线含铂方案化疗的中位无进展生存期（PFS）约为 6 个月，免疫治疗的中位无进展生存期仅 2.1 个月，MKI（多重激酶抑制剂）治疗的中位无进展生存期为 2~4 个月，患者中位总生存期（OS）常不足 2 年[1]。患者普遍面临着极大未满足的临床需求。
罕见也意味着鲜少有针对性药物可以使用。在林欢确诊的 2019 年，国内尚没有针对 RET 阳性实体瘤的靶向药物上市。当时医生告诉林欢可以一边治疗一边等新药，还是有机会的。但林欢还是有过一瞬间的崩溃，「我并不是不能接受现实，只是因为我知道这个病的治疗过程是很辛苦很痛苦的，我当时很恐惧。」
在肺癌诊疗中，患者的情绪和治疗意愿极大地影响着治疗的效果。2019 年，吴一龙在成立中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）的基础上，依托平台所召集的国内胸部肿瘤领域专家资源，发起了「CTONG 专家话肺癌」科普平台，面向患者和大众进行权威而科学的肺癌防治科普，也帮助患者和家属建立起治疗的信心。在直播中，他悉心回答了诸如「肺癌患者日常吃什么」「治疗中什么时候要去医院随访」这样的问题。
吴一龙教授认为，诊疗思路最根本的改变是「要把患者放到非常高的位置，医生不能因为觉得患者可能听不懂，就忽略了与患者的沟通，只让患者听，或者是让患者服从」。
循证医学为今天的癌症诊疗提供了可靠的依据，这种支撑不仅体现在科学研究对于治疗方案选择的背书，也体现在医者对于患者的支持。从 2007 年建立 CTONG，为医生们提供疾病诊疗可供交流与经验分享的平台，到组织相关治疗领域的 MDT 团队寻找诊疗共识，再到面向患者进行答疑解惑，吴一龙教授牵头国内一批优秀的研究人员，致力于将这个等边三角形画得完满，从而「让患者最终受益」。
三、绿意新生
医生曾经画图给林欢解释肿瘤的生长——用药会让肿瘤缩小一点，然后稳定一段时间，但可能过几个月后它还是会变大，这个时候就需要更新治疗方法。「这对于我来说是很难接受的，本身治疗的过程很艰辛，但是它还是会反弹，你也不知道明天会发生什么。」林欢说，她只能说服自己接受这样一个不确定的过程。
在等待靶向药的日子里，林欢试过化疗、免疫治疗，她不排斥任何新的尝试。在这场人类疾病史上最艰难的战役中，武器库始终在升级扩充，时机的把握和选择都趋于个性化，如若踩准临床试验或者药物上市的节拍，完全缓解（CR）也许不再是遥不可及的奢望。
（受访者供图）
彼时彼处，吴一龙教授与众多医者正在为「未来的可能而努力」。他主导参与了探索 RET 高选择性抑制剂普拉替尼治疗 RET融合阳性实体瘤的 ARROW 在中国的研究。ARROW 研究为一项Ⅰ/Ⅱ期全球多中心临床研究，吴一龙表示，「尽管 RET融合阳性实体瘤在我国的发病率只有 1%~2%，但由于我国肺癌患者基数庞大，每年新发 RET融合阳性患者可达 1.1 万人，而 RET融合患者被确诊时大多已处于晚期。」
2022 年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）公布了 ARROW 研究普拉替尼治疗 RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者的疗效和安全性更新数据：截至 2022 年 3 月 4 日，共有来自 10 个中国研究中心的 68 例晚期 RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球 ARROW 研究。结果显示，未接受过系统性治疗的患者（基线有可测量病灶 n=30），确认的客观缓解率（ORR）为 83.3%，包括 2 例完全缓解和 23 例部分缓解，疾病控制率为 86.7%；既往接受过铂类化疗的患者（基线有可测量病灶 n=33），确认的客观缓解率（ORR）为 66.7%，包括 1 例完全缓解和 21 例部分缓解，疾病控制率（DCR）为 93.9%[2]。
吴一龙教授回想起初治人群第一次结果评估时的场景，「几乎所有的患者肿瘤病灶都出现了缩小，让我们研究者十分欣慰。」
2021 年 3 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批附条件批准普拉替尼作为国家一类新药上市申请，用于既往接受过含铂化疗的 RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗[3]。
普拉替尼上市后，林欢的主治医生也将其加入了她的治疗方案之中。用药后，林欢感觉到自己最明显的变化是「胖了十斤」。过往化疗的副反应导致她吃什么都「味同嚼蜡」，后来医生和她解释，「靶向药的针对性更强，消灭癌细胞需要的时间短了，对身体的消耗也就少了，所以胃口也变好了」。
在接近四年的抗癌历程中，林欢的心态逐渐变得平和。现在的她不期待特别好的治疗效果，也没有很强的目标性，「因为有很多次我得知现在的治疗方案已经没有效果了，但是其实还是有下一步的路可以走。」
林欢告诉朋友说，患病后她从来没有想过「我还能活多久」——这原本是癌症领域的患者和医生最关心的问题。但现在，这个问题不断被细化，活得长，也要活得好。
患者用药看似是一个简单的过程，但对于医生来说，选择往往不是「吃」或者「不吃」这么简单。吴一龙教授表示其中有一个平衡，是「药物对患者有效且副反应在可控制的范围内」。「有效」和「无效」是一个理论上的结果，更多的时候，吴一龙还会继续追问下去，「如果这个治疗对病人有效，它从多大程度上有效？如果治疗对病人无效了，这是什么原因造成的？这些病人的下一步治疗怎么进行？」这些问题逐步延伸，才能最终让个性化的诊疗抵达每一位肺癌患者。
随着身体状态慢慢回归，林欢开始相信家人与朋友当初的那些劝说，「或许癌症它不会被真正消灭，但是它可以成为一个不影响你生活的慢性病」。这也是吴一龙教授与万千医者们想要达成的目标。
（注：林欢为化名）
参考文献
1、Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):959-969.
2、Zhou Q et al. Updated efficacy and safety of Pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer. 2022 ESMO Asia Congress. Abstract 389P
3、国家药品监督管理局公告（索引号 XZXK-2021-131）
本文为专业综述内容整理，基于公开研究数据与媒体专题报道，不能替代个体化诊疗意见。RET融合阳性肺癌的诊疗方案请以主诊医生意见为准。
